5年後の乳がん発症リスク予測AI｜
Allix5（FDA De Novo承認事例）

スクリーニングマンモグラフィの画像から、将来（5年以内）の乳がん発症リスクを予測する新しい概念の医療機器プログラムについて紹介します。

製品の概要

• 製品名 Allix5 (CLAIRITY BREAST)
• 一般的名称: Radiological software device to predict future breast cancer risk (将来の乳がん発症リスクを予測する放射線画像ソフトウェア)。
• 医療機器承認番号: DEN240047
• 承認日　2025年5月30日（※De Novo分類リクエスト受領日は2024年9月6日）。
• 製造販売業者: Clairity, Inc.
• 製品画像: どのような疾患・患者が対象か: スクリーニングマンモグラフィを受診する、現時点で乳がんの診断を受けていない受診者。

仕組み・原理

• Hologic社製マンモグラフィ装置（Selenia Dimensionsなど）で直接取得した2Dマンモグラフィ画像を入力データとして使用
• コンピュータビジョンに基づく深層学習（ディープラーニング）モデルが画像を分析
• 他の死亡原因による調整を含まない「純粋なリスク」として、5年以内に乳がんと診断される確率（0〜100%）を出力

既存治療との違い（Unmet Medical Needs）

現在の標準的なリスク評価には、GailモデルやTyrer-Cuzickモデルといった従来の数学的リスクモデルが使用されていますが、これらのモデルは患者の自己申告データに依存するため、不正確な入力や欠損値によって結果が歪むリスクがありました。また、主に白人集団のデータで開発されたため、有色人種（黒人、アジア人、ヒスパニック系など）に対する精度が落ちるという人種的バイアスも指摘されていました。Allix5は画像から直接特徴を抽出するため自己申告のエラーを排除でき、多様な集団のデータで学習されているため、人種的バイアスを軽減できるという画期的な利点があります。

製品詳細は以下

https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpmn/denovo.cfm?id=DEN240047

臨床試験（ピボタル試験）の全体像

本製品は、既存の数学的モデルを直接の対照群に置かず、事前に設定した目標値（パフォーマンスゴール：PG）を達成できるかを見る「単群試験」として設計されました。

有効性・安全性の結果（概要）

本プログラムは、主要評価項目である識別能および較正能の双方で成功基準を達成しました。

主要な有効性の結果（全体集団）

安全性

安全性: ソフトウェア（SaMD）であるため直接的な身体的有害事象はありませんが、機器の「過大評価（偽陽性）」による不要な追加検査や、「過小評価（偽陰性）」による検査・予防措置機会の喪失などが潜在的リスクとして評価されている

審査における「論点」と「考察」の深掘り

当該製品の審査にあたって、論点となったであろう点について

論点①：対照群を置かない「単群試験」と、AUC 0.64という目標値の妥当性

• ボトルネック: 本試験は、既存モデルとの直接比較（Head-to-Head）ではなく単群試験として設計され、主要目標値（PG）を「AUC 0.64」という一見低く見える数値に設定してよいかが問われました。
• 申請者の考え: 申請者は、Gailモデルなど現在臨床で標準的に使われている伝統的な数学的リスク評価モデルの文献データ（参考文献1〜3）を根拠としました。特に参考文献3（McCarthy AM et al., 2020）等に示される通り、標準モデルのAUCがその程度の水準であることを示し、PG 0.64を超えれば「現在の標準治療以上のベネフィットがある」と論理づけました。
• 結論: FDAはこの設定を妥当と認め、当該製品の性能AUC 0.70（下限0.69）を達成したことで、既存モデルを上回る識別能を持つと結論付けました。
• 単群試験の設定について後ほど深掘りします。

論点②：既存がん患者（90日以内診断）を除外した評価の必要性

• ボトルネック: スクリーニング検査には、「すでにがんがあるが見えない人」と「将来がんになる人」が混在します。本品は「将来のリスク」を予測するものであり、現在の診断支援ツールではありません。
• 申請者の考え: スクリーニングから90日以内に生検でがんと診断された患者（Current cancers）は、本品のリスクスコアに関わらず臨床的対応がなされます。本品の誤予測によるリスク（見落としや過剰不安）を最も受けるのは「現在がんがない大多数の受診者」であるため、この層（Current cancers除外集団）での有効性を証明することが重要であると主張しました。
• 結論: 除外集団においてもAUC(5) 0.66 [0.66, 0.68]とPGを達成し、真に将来リスクを予測できることが証明されました。

論点③：高リスク層（スコア>5%）における「過大評価」の許容

• ボトルネック: 較正能（予測確率と実際の発生率のズレ）の分析において、最もリスクの高い上位10%の集団（トップデシル）において、AIが実際のリスクよりも「有意に高く過大評価してしまう」という欠点が明らかになりました。
• 申請者の考え: NCCNなどの臨床ガイドラインでは、5年リスクが「1.7%」や「3.0%」を超えた時点で追加スクリーニングなどの介入が推奨されます。つまり、既に5%を超えている本当にハイリスクな患者に対し、AIが「さらに高いリスクである」と過大評価したとしても、臨床的なマネジメント（介入するという判断）には実質的な悪影響を及ぼさないと主張しました。
• 結論: FDAはこの主張を理解し、ベネフィットがリスクを上回ると判断しました。ただし、安全策として、スコアが5%を超える場合は解釈に注意するようラベリング（警告）を追加させました。

論点④：乳房インプラント（豊胸）患者における性能未達

• ボトルネック: サブグループ解析の結果、乳房インプラントのある患者集団では、AUC(5)が0.73であったものの、サンプルサイズとがん発症数が少なすぎたため、95%信頼区間が[0.59, 0.87]と極端に広がり、PGの0.64を統計学的に有意に上回ることができませんでした。
• 結論: FDAは、この特定のサブグループに対しては「有効性が実証されていない」と厳格に判断し、対象外（Limitations）としてラベリングに反映させました。

AUC 0.64の妥当性

資料中の参考文献3（McCarthy AM et al., 2020）において、「AUC 0.64」について言及されているので、この文献での報告内容をまとめます。

研究の目的と対象集団（N数）

• 現在臨床で広く使用されている5つの乳がんリスク評価モデル（Gail、BRCAPRO、Tyrer-Cuzick [TC]、Breast Cancer Surveillance Consortium [BCSC]、Claus）の予測精度を、大規模なマンモグラフィ検診コホートで直接比較・評価することを目的として実施
• 2007年2月から2009年12月にかけて米国のニュートン・ウェルズリー病院でスクリーニングマンモグラフィを受診した40歳から84歳の女性、合計35,921人（N=35,921）です。リスク評価前に乳がんと診断されている患者などは除外

追跡期間とイベント発生数

• 患者はマンモグラフィ受診日から、がん診断、死亡、または2015年12月31日までの間追跡され、少なくとも6年間の追跡期間が設けられました。平均追跡期間は6.7年でした。この追跡期間中に、合計770件の乳がん（うち浸潤性乳がん647件、非浸潤性乳管がん[DCIS]123件）が診断されました。本研究では、主に「6年間の浸潤性乳がん発症リスク」に対する各モデルの予測性能が検証されました。

評価方法

各モデルの予測精度は、主に以下の2つの指標を用いて評価されました。

• 識別能（Discrimination）
  • がんを発症した人と発症しなかった人をどれだけ正しく区別できるかを、AUC（Receiver Operating Characteristic curveのArea Under the Curve）を用いて評価
• 較正能（Calibration）
  • モデルが予測した発症者数と、実際に観察された発症者数がどれだけ一致しているかを、O/E比（Observed-to-Expected ratio：観察数/予測数）で評価

AUC 0.64

• 全体集団（N=35,921、浸潤性乳がん647件）を対象とした解析において、最も高い識別能を示したのがGailモデルであり、そのAUCが「0.64」（95%信頼区間: 0.61 - 0.65）
• BCSCモデルが適用可能なサブグループ（N=30,970、浸潤性乳がん527件。75歳未満、乳房構成[デンス]情報あり等の条件を満たす集団）における評価でも、BCSCモデルのAUCが「0.64」（95%信頼区間: 0.62 - 0.66）という結果
• 他のモデルの結果は、TC v8が0.62、TC v7とBRCAPROが0.61、Clausが0.59であり、研究チームはこれらを「中等度の識別精度（moderate discriminatory accuracy）」と結論づけています。
• 「AUC 0.64」は、「約3.6万人の実際のマンモグラフィ受診者を約6年間追跡し、既存の主要なリスク評価モデルの性能を横並びで比較した結果、最も成績が良かったGailモデルやBCSCモデルが出した最高スコア」
• Allix5のFDA申請においては、この大規模かつ厳密なコホート研究で示された「既存モデルの最高性能（AUC 0.64）」が、自社AIが超えるべき「目標値（パフォーマンスゴール）」として設定されたのではないかと考えます。

添付文書・ラベリングへの反映

上記の論点や臨床結果に基づき、FDAのSpecial Controls（特別要件）として、ラベリングに以下の内容を反映させることが義務付けられています。

警告（Warnings）・重要な注意事項:

• 診断・治療目的の使用禁止: 本品はがんを診断、検出、または治療方針を決定するものではありません。
• 画像解釈の代替禁止: 本品の出力は、読影（画像解釈）のガイドとして使用してはならず、臨床的な意思決定の唯一の決定要因として使用してはならないと警告されています。出力は、必ず「放射線科医によるスクリーニングマンモグラフィの読影完了後」に検討されるべきものとされています。

限界（Limitations）:

• 高リスクスコアへの注意: 本品は5%を超えるスコア（特に10%以上）において、将来のリスクを大幅に過大評価する傾向があるため、解釈には注意が必要である旨が明記されています。
• 対象外となる患者: 乳房インプラントを有する患者サブグループに対する有効性は実証されていないと注意喚起されています。

併用・技術的制限:

• 互換性のある画像: Hologic社のSelenia DimensionsおよびLorad Seleniaシステムから直接取得された2D画像のみ分析可能であり、合成2D画像（Synthetic-2D）は分析できません。

参考情報

使用目的 (Indications for Use)

• スクリーニングマンモグラフィ画像を基に、乳がんの5年リスク予測（0〜100%の確率）を生成するSaMD。既知の乳がんがない成人患者が対象。診断・治療目的ではなく、放射線科医による読影完了後に参考情報として使用。臨床的意思決定の代替は意図していない。
• 対応機器：Hologic Lorad Selenia および Selenia Dimensions（直接取得2D画像のみ。合成2D画像は非対応）

アルゴリズム学習

臨床評価の詳細（主要・副次エンドポイント）

臨床評価の詳細（サブグループ解析）

乳房インプラント患者・アジア人・50歳未満・65歳以上ではキャリブレーション未達。特に乳房インプラント患者は識別能も未達。5%超スコアは過大評価の傾向あり（ラベリングに注意喚起を記載）。